从肝脏到脑提高围产牛采食量
| 2019-04-19 13:53 荷斯坦奶农俱乐部网 访问量：438 | [ 字号：大 中 小 ] |
M. S. Allen and B. J. Bradford 美国密西西根州立大学
译者 曹斌斌 光明牧业
从产前10天可以观察奶牛采食量降低和能量负平衡，采食量在产犊时急速降低，并持续3~4天。采食量被抑制一周以上时间时，高产牛由于产量持续提高，会面临严重的能量负平衡；采食抑制时间延长，真胃移位风险提高，会严重影响繁殖性能和产奶量。
我们虽然希望缓解奶牛这种状况，但是还不清楚产犊期间抑制奶牛采食的机理(Ingvartsen and Andersen, 2000)。过去10年间对围产期奶牛生理的变化阐述已经很清楚，这对认识采食抑制提供了很好的线索。非反刍动物研究进展认为肝脏中能量物质的氧化产生的信号传导到大脑中，从而终止采食。肝脏氧化的假设可以解释影响采食的很多因素，尽管需要更多的研究来证明，但是我们相信这个假设可以用来提高围产期牛的健康和生产性能。本文的目的是讨论如何应用这个假设，调节围产期奶牛采食，采取策略减少围产期采食抑制。
肝脏氧化假设
一些动物研究表明，肝脏中能量的氧化可以调节动物采食量。Russek（1963）引入肝脏调节动物采食的概念，Russek提出狗的采食量由肝脏中葡萄糖受体调节；此前，Mayer提出采食量由血液中葡萄糖浓度调节(Mayer, 1953)。Niijima (1969)观察到豚鼠由肝脏产生，传导到大脑的信号与血液中葡萄糖的浓度有关。葡萄糖代谢受阻后，兔子肝脏产生的神经信号和采食量均提高(Novin et al., 1973) 。Langhans et al (1985)的报道认为，肝脏中各种能量的代谢抑制了老鼠采食量，但如果切断肝脏和大脑的神经链，采食恢复。另外，饲喂老鼠高脂肪日粮，并通过阻止脂肪酸进入线粒体而抑制脂肪酸氧化，会促进老鼠采食(Scharrer and Langhans，1986)。Friedman及其同事在兔子上进行的一系列试验证明能荷与采食行为有关则会阻止这种现象(Rawson and Friedman, 1994)。此外，肝脏中ATP的浓度与兔子采食量呈负相关(Ji and Friedman, 1999)。尽管肝脏中ATP浓度与肝脏中能量氧化导致兔子采食量降低有关，但是细胞内的ATP浓度如何影响肝脏到大脑神经信号的机理还不是很清楚。总之，非反刍动物研究结果显示：
◆采食量由连接肝脏和大脑的信号调节；
◆饱感信号与神经信号有关；
◆这种神经信号由各种能量产生；
◆肝脏中能量物质的代谢产生这些信号；
◆该机理需要高能量的磷酸键参与。
反刍动物和非反刍动物
脂肪酸、乳酸盐、氨基酸和甘油可作为反刍动物和非反刍动物肝脏的能量物质，但非反刍动物从机体摄入肝脏的葡萄糖为净值，成年反刍动物采食的葡萄糖是可以忽略的(Stangassinger and Giesecke, 1986)。己糖激酶是葡萄糖代谢的关键酶。在非反刍动物肝脏中己糖激酶活性很高，而在反刍动物肝脏中很低。因为反刍动物肝脏主要功能之一是葡萄糖工厂，由葡萄糖前体物，丙酸、乳酸、氨基酸和甘油生成葡萄糖。丙酸是糖异生主要前体物，同时在肝脏中可以氧化并促进其它能量物质的氧化(Allen et al., 2005)。尽管非反刍动物肝脏也可以代谢丙酸，但是肝脏中丙酸的量比反刍动物低至少10倍，其作为能量物质的重要性微乎其微。另一方面，非反刍动物葡萄糖代谢为乙酰COA，尽管乙酰COA在肝脏中可合成脂肪酸，但一些会氧化，因此增加了肝脏中能荷。肝脏中代谢的不同可以解释静脉注射葡萄糖对反刍动物和非反刍动物采食量的影响不同，很多非反刍动物静脉注射葡萄糖后采食量降低(Forbes, 1995)，但是不影响反刍动物能量摄入(Allen, 2000)。
淀粉降解位点和采食行为
谷物饲料在瘤胃中的降解和流通速率与谷物的品种、保存方式和加工有关(NRC, 2001)。瘤胃降解动力学决定营养消化的位置和降解程度，从而影响能量吸收的形式和模式。瘤胃淀粉降解产生挥发性脂肪酸（VFA），从瘤胃中逃逸的淀粉则在十二指肠降解。反刍动物门静脉中葡萄糖量很少，因为葡萄糖可以在小肠中有效吸收，大部分的葡萄糖被肠道组织代谢为乳酸(Reynolds et al., 2003)。因此相同淀粉浓度的日粮提供的VFA和乳酸的比例与淀粉物理特征有关。
谷物饲料在瘤胃中容易降解，可以抑制泌乳牛采食量，几项研究(Allen, 2000)认为日粮中提供更多的可发酵谷物，采食量降低近3kg/天（约13%）。Oba and Allen (2003b) 试验显示快速发酵淀粉的粒度减少17%，采食间隔可缩短10%，但导致采食量降低8%。使用更容易发酵的淀粉，瘤胃中降解速率几乎翻倍，可增加了VFA，尤其是丙酸的供应量，同时减少乙酸的产生。
丙酸对采食量调节
增加瘤胃淀粉发酵，不仅可以增加VFA的总量，还能提高VFA中丙酸的比例。研究已经证明，灌注丙酸会抑制反刍动物采食量(Allen, 2000)。绵羊门静脉灌注结果认为，丙酸对采食量的抑制作用要大于其他发酵产生的酸（乙酸和丁酸）(Anil and Forbes, 1980)。小公牛肠系膜静脉灌注丙酸减少了采食量，但是灌注乙酸没有(Elliot et al., 1985)。丙酸提供的能量更多，所以与乙酸相比，丙酸可能会抑制采食。当瘤胃中灌注等渗的溶液时，与乙酸相比，灌注丙酸线性降低了可代谢能量的进食(Oba and Allen, 2003c)。随着丙酸比例的提高，导致采食抑制，最终导致减少的能量摄入量超过灌注的能量，随着丙酸灌注浓度从0%到100%增加，采食量呈线性降低（2.5kg到1.5kgDM），该试验表明灌注丙酸可增加饱腹感。这些研究表明丙酸对采食的抑制不能简单解释为丙酸提供了额外的能量，动物采食不只是为了满足自身的能量需求，更确切的说，特殊的能量机理可以调节动物采食行为。
肝脏通过丙酸参与调节采食量，因为绵羊切断连接肝脏和大脑的神经后，抑制作用消失(Anil and Forbes, 1988)。在反刍动物肝脏的能量物质中，丙酸可能是终止采食最主要的因素，因为在采食过程中丙酸进入肝脏的量大幅增加(Benson et al., 2002)。反刍动物肝脏中丙酰COA合成酶（不是乙酰COA合成酶）(Ricks and Cook,1981)用于代谢VFA的活性很高，因此大部分丙酸在肝脏中代谢，但是乙酸的净代谢却很少(Reynolds, 1995)，这可以解释灌注丙酸和乙酸对采食抑制的不同，这些现象与肝脏氧化假设理论一致。
日粮配置中将淀粉的降解位点转移到小肠中，不仅降低了丙酸产量，同时提高了乙酸的吸收，这个转移通常会使采食量提高，这个结果与NRC中的假设采食的调节是为了满足能量需要是一致的。相反肝脏氧化的假设预测将淀粉降解转移到瘤胃之后会提高采食量。乙酸对肝脏氧化的刺激远低于丙酸，尤其是在采食过程中，因为乙酸的吸收具有滞后性，而且肝脏从血液中吸收的乙酸要少于丙酸(Reynolds, et al., 2003)。肝脏吸收乙酸少的原因是当细胞内NAD/NADH低时（比如采食过程中），乙酸代谢为丙酸盐从热动力学上不划算。因此因为代谢的不同，肝脏氧化假设预测可以以乙酸的形式吸收更多的能量，而不是丙酸。
丙酸刺激乙酸COA氧化
尽管采食过程中丙酸快速吸收，导致丙酸本身的氧化可能会产生饱感信号，丙酸同时可能通过刺激乙酰COA的氧化产生饱感信号（图1）。肝脏中脂肪酸氧化不足导致乙酰COA的累积。转移过多的乙酰COA需要转化为酮体。丙酸盐为三羧酸循环（TCA循环）提供中间物，三羧酸循环利用丙酸盐减少了转化为葡萄糖的量，减轻了乙酰COA完全氧化最主要的限制因素。为了支持这个结论，研究工作者进行了一项剂量反应试验，结果显示低剂量丙酸灌注降低了泌乳早期牛采食量，但是泌乳中期牛没有 (Oba andAllen, 2003a)。丙酸貌似刺激牛泌乳早期乙酰COA氧化过多，尽管丙酸糖异生消耗ATP，但ATP的数量还是增加。一个试验支持这个观点：低剂量灌注组中尽管泌乳早期牛非酯化脂肪酸浓度持续升高，但血酮浓度降低。
图1
围产牛采食量调节模型
根据肝脏氧化假设，发展出调节反刍动物采食量的模型，并且应用到围产期奶牛（图2）。血液NEFA浓度在围产期可提高10倍(Ingvartsen and Andersen, 2000)，这主要是由于胰岛素浓度的降低和组织对胰岛素的敏感性降低。血液胰岛素浓度从产前几周开始降低，产后4天降到最低至6µIU/ml(Doepel et al., 2002)。随着血液NEFA浓度升高，肝脏摄取的NEFA急剧升高(Reynolds, et al., 2003)，导致脂肪氧化和肝脏中甘油三酯储存增加。另外，乙酰COA的增加导致酮体生成增加。脂肪的分解促进围产期采食量降低，而不是升高，因为血液NEFA浓度在产前采食量降低前就增加(Vazquez-Anon et al., 1994)。肝脏脂肪氧化产生ATP，导致饱感信号产生，由于采食量抑制限制了胰岛素的分泌，促进脂肪进一步降解，从而加重了能量负平衡程度。而且肝脏中甘油三脂的累积降低了糖异生能力（Murondoti et al., 2004; Piepenbrink and Overton, 2003)，增加了葡萄糖浓度恢复的时间。
图2 根据肝脏氧化假设，采食量调节的模型
围产期采食量抑制可能是由于采食时乙酰COA氧化和产生ATP引发并加剧。产前血浆胰岛素降低，导致脂肪降解，血液NEFA水平提高。应激释放儿茶酚胺，进一步促进脂肪降解，增加NEFA的β-氧化，提高肝脏乙酰COA产生。乙酰COA可以被氧化降解为二氧化碳，产生ATP，或者生成酮体并进入血液。乙酰COA完全氧化的限制因素是三羧酸循环中缺乏草酰乙酸，导致柠檬酸合成不足。采食过程中快速摄入丙酸增加TCA循环中间物，糖异生途径减少进入TCA的量，并减少酮体产生。乙酰COA氧化增加产生ATP，刺激饱感信号产生。血液葡萄糖浓度最终回复，提高胰岛素浓度，减少脂肪降解。但是增加胰岛素同时减少生糖作用，增加丙酸氧化，终止采食。因此随着血液葡萄糖浓度提高，对采食的调节从来源于NEFA的乙酰COA氧化转移到来源于丙酸的乙酰COA的氧化。
降低围产期采食量抑制
已经尝试过很多种方法来试图控制泌乳早期牛肝脏脂肪代谢，其中最成功的，也是应用最广泛的是干奶期管理牛体况(NRC, 2001)。产犊时体况过胖导致围产期脂肪降解，血液NEFA水平急剧升高。一些研究已经表明与体况适中的牛相比，肥胖牛产犊时采食量降低更多(Garnsworthy and Topps, 1982；Holter et al., 1990)，泌乳后期防止脂肪过度沉积，减少可用于降解的脂肪的量和减少肝脏氧化，从而提高产后采食量(Douglas et al., 2006)，这与肝脏氧化假设一致。
尽管广泛通过控制泌乳后期限制牛脂肪沉积，但是产犊后酮病仍然是一个重要的问题。酮病治疗最常用的方法是口服生糖前体物，包括丙二醇、丙酸钙，尽管两种物质理论上都能促进肝脏乙酰COA氧化而提高血糖浓度，降低血酮，效果却不尽相同。丙二醇总是能降低血液NEFA浓度，并降低血酮，但是丙酸钙不是(Overton and Waldron, 2004)。丙二醇对采食的抑制低于丙酸，因为丙二醇转化为乙酸，代谢也更慢一些，并且不会刺激肝脏氧化和产生饱感信号。因此丙酸钙治疗效果可能差一些，因为可能会刺激肝脏能量物质氧化而抑制采食。
调节脂肪和碳水化合物代谢最重要的激素是胰岛素和胰高血糖素，一些研究团队使用外源激素预防围产期代谢性疾病。尽管泌乳早期牛脂肪组织对胰岛素不敏感，产后3天给予低剂量的胰岛素可降低血液NEFA和肝脏脂肪肝，提高新产牛采食量(Hayirli et al., 2002)，但是胰岛素剂量过高导致低血糖症，起不到降低NEFA的作用，采食量也不会提高。注射外源性胰高血糖素刺激胰岛素分泌，并且由于胰高血糖素可提高血糖浓度，所以同时预防低血糖症。产后连续7天皮下注射胰高血糖素，降低了血液NEFA浓度，提高采食量(Nafikov et al., 2006)。同时可以从日粮上限制脂肪降解，丙酸和葡萄糖都能刺激胰岛素分泌；增加日粮可发酵性也可提高胰岛素浓度。Dann and coworkers (1999)表明干奶期增加淀粉可发酵性，产前10天可提高胰岛素浓度并使血液NEFA减少42%，产前增加日粮可发酵性，产后63天内采食量也会提高。
其他的研究工作集中在提高肝脏脂肪酸氧化，目的是防止脂肪酸酯化和在肝脏沉积。肉碱棕脂酰转移酶转移脂肪酸到线粒体中，是脂肪酸β-氧化限制酶，添加肉碱可以提高线粒体转移速率。围产牛饲喂100g/天肉碱增加了棕榈酸的氧化(Carlson et al., 2005a)，降低了新产牛2周内采食量(Carlson et al., 2005b)。其他研究者认为日粮中反式十八碳脂肪酸增加了转录因子(PPARα) MRNA的量，而PPARα是肝脏脂肪酸氧化的开关(Selberg et al., 2005)，反式十八碳脂肪酸同时至了产后4~6周采食量(Selberg et al., 2004)。这与肝脏氧化假设一致，这些提高肝脏脂肪酸氧化的方法在泌乳早期都抑制了采食量。
尽管大多数研究的分析集中在其他方面，比如肝脏脂肪沉积或者酮体产生，但大多数的泌乳早期数据都符合脂肪酸有助于围产期采食量抑制肝脏氧化的假设。肝脏氧化的假设与以下几点一致：
◆反刍和非反刍动物对葡萄糖注射后采食的反应不同；
◆丙酸比乙酸对能量摄入的抑制更大；
◆切除连接肝脏和大脑的神经后，丙酸诱导的采食抑制消除；
◆增加瘤胃淀粉发酵后采食的抑制提高；
◆酮病治疗的有效性；
◆围产期，尤其是肥胖牛发生采食抑制；
◆胰岛素和胰高血糖素对采食的影响；
◆增加肝脏脂肪酸氧化抑制采食。
因此肝脏氧化假设提供了一个统一的机理可以解释奶牛对营养消化和代谢的反应，提供了一个新的框架解释围产牛试验结果，帮助我们制定提高围产牛采食量、健康、产量的计划。
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